Badania opublikowane w Science Translational Medicine w lutym 2019 r. wykorzystały wirtualnego pacjenta do przetestowania leku Fevipiprant. (Shutterstock)

A Ostatnie badania pokazuje, że zmieniający zasady gry lek o nazwie Fevipiprant obiecuje zmniejszyć ryzyko wystąpienia u pacjentów ataku astmy i przyjęcia do szpitala.

To jest po raz pierwszy lek zmniejszający masę mięśni gładkich dróg oddechowych — kluczowy wskaźnik kliniczny ciężkości choroby, który zwiększa prawdopodobieństwo częstszych ataków astmy, a nawet zgonów — został zgłoszony.

Wraz z Rod Smallwood, członkiem Brytyjskiej Królewskiej Akademii Inżynierii, opracowałem modele komputerowe, które pozwoliły nam symulować wyniki z Badanie kliniczne III fazy — przewidywanie wyników terapii u pacjentów.

Oryginalna rozprawa była prowadzona przez Krzysztofa Brightlinga, profesor kliniczny chorób układu oddechowego na Uniwersytecie w Leicester i główny koordynator European Lung Foundation AirPROM.

Astma jest coraz bardziej powszechna

Astma dotyka około 339 milionów ludzi na całym świecie, zabijając aż 1,000 osób dziennie, według danych Globalny raport dotyczący astmy 2018.

Częstość występowania astmy rośnie, przy czym kraje o niskich i średnich dochodach cierpią najbardziej — po części dlatego, że podstawowe leki są niedostępne, zbyt drogie lub niewiarygodnej jakości.

Astma jest spowodowana złożonym zestawem interakcji między genami, komórkami i środowiskiem pacjenta, które prowadzą do wzrostu masy mięśni gładkich dróg oddechowych: proces określany jako „przebudowa”.

Mężczyzna nosi maskę zdrowotną w pociągu Skytrain w Bangkoku w Tajlandii w lutym 2019 r., aby chronić się przed zanieczyszczeniem powietrza i pyłem. (Shutterstock)

Nasze drogi oddechowe składają się z kilka różnych typów komórek które istnieją razem w stanie wysoce uporządkowanym. Światło dróg oddechowych jest wyścielone komórkami nabłonkowymi, a dalej wewnątrz mezenchymem. Ta ostatnia zawiera komórki mięśniowe, których masa wzrasta podczas astmy. Inną istotną cechą dróg oddechowych są komórki zapalne, które są rekrutowane w przypadku obcego prowokacji (takiego jak alergen lub wirus).

W zdrowiu te trzy elementy działają w harmonii, aby zapewnić skuteczny przepływ powietrza i odpowiednią reakcję na wyzwania zewnętrzne. W astmie te harmoniczne interakcje są upośledzone, co powoduje wzrost masy mięśniowej.

Opracowanie rozsądnej strategii leczenia astmy wymaga dokładnego zrozumienia czynników, które przyczyniają się do pojawienia się choroby. Nie możemy tego osiągnąć poprzez same eksperymenty, ponieważ tak wiele czynników przyczynia się do choroby. Dzięki modelom matematycznym możemy wykorzystać hipotezy, aby zmniejszyć złożoność systemu.

Stworzyliśmy „wirtualnego pacjenta”

W badaniu klinicznym Fevipiprant obserwowano zmniejszyć liczbę komórek zapalnych i masa mięśniowa.

Aby zrozumieć, jak Opracowałem model matematyczny które łączyły elementy nabłonkowe, mezenchymalne i zapalne — aby zrozumieć, co jest odpowiedzialne za przebudowę dróg oddechowych podczas astmy.

Użyłem czegoś tzw „modelowanie agentowe” — podejście matematyczne, które opiera się na zestawach reguł rządzących interakcjami między różnymi elementami modelu.

Stworzyłem „wirtualnego pacjenta” z ciężką astmą i podałem mu wirtualne leki. Upewniłem się, że model oddaje rzeczywistość biologiczną, podając najpierw wirtualny mepolizumab, który zabijał komórki zapalne w drogach oddechowych. Wydajność wirtualnego pacjenta była zgodne z wynikami klinicznymi.

Następnie podałem wirtualnemu pacjentowi Fevipiprant. Chociaż wykazało taką samą redukcję komórek zapalnych jak badanie kliniczne, nie wykazało takiej samej redukcji masy mięśniowej, jak obserwowano klinicznie.

Doprowadziło to do wniosku, że Fevipiprant działał nie tylko poprzez zmniejszenie stanu zapalnego, ale także poprzez bezpośredni wpływ na masę mięśniową. Eksperymenty przeprowadzone przez Ruth Saunders na Uniwersytecie w Leicester, na podstawie komórek mięśniowych pobranych od pacjentów, zasugerowano, że Fevipiprant zmniejsza rekrutację komórek zwanych miofibroblastami, które zwiększają masę mięśniową podczas przebudowy.

Po dodaniu tej drugorzędnej cechy do modelu obserwowana redukcja masy mięśniowej wirtualnego pacjenta była zgodna z danymi klinicznymi.

Zmniejszona zależność od sterydów

Fevipiprant może być potencjalną terapią poprawiającą przebudowę dróg oddechowych w astmie.

Stosowanie tego leku może pozwolić pacjentom zmniejszyć zależność od sterydów w dużych dawkach, których skutki uboczne obejmują przyrost masy ciała, cukrzycę i wysokie ciśnienie krwi.

Po drugie, „wirtualny pacjent” może odgrywać rolę w projektowaniu i optymalizacji leków, potencjalnie obniżając koszty opracowywania leków.

Chociaż wymaga to dalszych testów z innymi terapiami, jest to kamień milowy w modelach specyficznych dla pacjenta i obiecuje nową erę precyzji w medycynie oddechowej.

O autorze

Himanshu Kaul, doktor habilitowany, University of British Columbia

Artykuł został opublikowany ponownie Konwersacje na licencji Creative Commons. Przeczytać oryginalny artykuł.

Powiązane książki

at Rynek wewnętrzny i Amazon