Większość genów w ludzkim ciele może zostać zakłócona przez wytworzone przez człowieka chemikalia. Göran Andersson/Getty Images

Dzisiaj ludzie są narażeni na tysiące chemikaliów wytworzonych przez człowieka. Jednak wpływ na zdrowie ludzi wciąż nie jest w pełni zrozumiały.

W 2020 r. osiągnięto liczbę zarejestrowanych chemikaliów 167 milionów. Każdego dnia ludzie są narażeni na nie poprzez żywność, wodę, zanieczyszczone powietrze, leki, kosmetyki i inne substancje wytworzone przez człowieka. Mniej niż 1% tych chemikaliów zostało przetestowanych pod kątem toksyczności, a te, które zostały przetestowane, wykazują zdolność do zakłócania prawie każdego procesu biologicznego w naszym ciele. Czy możemy wywnioskować, jak skumulowane ekspozycje kształtują nasze zdrowie?

Jestem toksykologiem środowiskowym badanie wpływu wytwarzanych przez człowieka chemikaliów na nasze zdrowie. Postanowiłem się rozwijać podejście obliczeniowe obiektywnie porównać wrażliwość wszystkich genów na wszystkie chemikalia i zidentyfikować najbardziej wrażliwe procesy biologiczne.

Bezstronne podejście

Do naszego badania, moi koledzy z badań i ja wykorzystaliśmy dane z Porównawcza baza danych toksygenomicznych. Porównawcza baza danych toksygenomicznych zbiera informacje z tysięcy opublikowanych badań na temat tego, jak chemikalia zmieniają aktywność genów. Geny to odcinki DNA, które kodują białka, które pełnią szeroki zakres funkcji w komórkach, od budowania tkanek po metabolizowanie składników odżywczych. Kiedy substancje chemiczne wpływają na geny, powoduje to zwiększoną lub zmniejszoną produkcję białek.

Nowoczesne metody biologii molekularnej mogą wykrywać zmiany w aktywności wszystkich genów w genomie w odpowiedzi na uraz chemiczny. Opracowałem podejście, które nakłada listy zmienionych genów z różnych badań, aby obliczyć, ile razy każdy gen został dotknięty. Uzyskane liczby odzwierciedlają ogólnie wrażliwość genów na chemikalia.

Korzystając z 2,169 badań na myszach, szczurach, ludziach i ich komórkach, moja grupa badawcza oceniła wrażliwość 17,338 1,239 genów na działanie substancji chemicznych. W badaniach tych zbadano wpływ XNUMX różnych chemikaliów, od leków na receptę po zanieczyszczenia środowiska.

W następnym kroku przeprowadziliśmy testy, aby upewnić się, że ta próbka ponad 1,000 chemikaliów jest wystarczająco duża, aby wiarygodnie reprezentować wszystkie klasy chemikaliów wytworzonych przez człowieka, na które narażeni są ludzie. W tym celu zmierzyliśmy wrażliwość genów dla jednej połowy tej listy, a następnie dla drugiej, aby sprawdzić, czy nawet mniejsza liczba substancji chemicznych może wiarygodnie zidentyfikować wrażliwe geny. Wyniki były zachęcające – wartości wrażliwości genów były niemal identyczne w obu próbach.

Komórkowy system obronny reaguje na chemikalia

Nasze komórki nie są całkowicie bezradne, gdy są narażone na urazy chemiczne. W rzeczywistości oni posiadają strategie radzenia sobie ze stresem i uszkodzeniami wywołanymi przez chemikalia. Nasze dane potwierdzają, że te zabezpieczenia stają się aktywne w odpowiedzi na zagrożenia.

Ta linia obrony obejmuje enzymy, które eliminują toksyczne chemikalia, łagodzą stres oksydacyjny (nagromadzenie reaktywnych rodników w komórkach), naprawiają uszkodzone DNA i białka oraz identyfikują wysoce uszkodzone komórki, aby wywołać ich śmierć i zapobiec ich rakowatości.

Czy narażenie na wytworzone przez człowieka chemikalia może zwiększyć wskaźniki otyłości na całym świecie? Chutima Sonma / EyeEm / Getty Images

Metabolizm lipidów i węglowodanów jest wrażliwy

Co zaskakujące, odkryliśmy, że sieci molekularne zaangażowane w regulację metabolizmu komórkowego są najbardziej wrażliwe na ekspozycje chemiczne. Jeden z nich jest Sygnalizacja PPAR. PPAR to grupa białek regulujących bilans energetyczny oraz metabolizm lipidów i glukozy.

Wzrosty lub spadki aktywności PPAR przyczyniają się do: otyłość, zespół metaboliczny, cukrzyca i stłuszczenie wątroby. Zdolność niektórych chemikalia środowiskowe wpływ na PPAR został pokazany wcześniej. Jednak nie spodziewaliśmy się, że zobaczymy wrażliwość PPAR na bardzo szeroki zakres związków.

Odkryliśmy również, że geny zaangażowane w rozwój komórek beta trzustki, które wydzielają insulinę i odgrywają kluczową rolę w metabolizmie glukozy, są tłumione przez większość substancji chemicznych z naszej listy. Dysfunkcja komórek beta prowadzi do cukrzycy. Tak więc skumulowane narażenia chemiczne mogą być istotnym czynnikiem ryzyka cukrzycy.

Dziś epidemia chorób metabolicznych jest poważnym problemem zdrowia publicznego. Częstość występowania otyłość prawie potroiła się w latach 1975-2016. W przybliżeniu 40% Amerykanów zachoruje na cukrzycę typu 2 w ciągu swojego życia, 33%-88% ma stłuszczenie wątroby. Związek między ekspozycją a chorobami metabolicznymi został już wcześniej pokazany w przypadku niektórych substancji chemicznych o właściwościach zaburzających funkcjonowanie układu hormonalnego. Jednak rola najszerszej gamy chemikaliów wytwarzanych przez człowieka w tej epidemii nie została wcześniej dostrzeżona, ale może być znacząca.

Wzrost, starzenie się i układ odpornościowy

Na dwa hormony biorące udział we wzroście – hormon wzrostu (GH) i insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF1) – wpływa również ekspozycja na chemikalia.

IGF1 to hormon wydzielany głównie przez wątrobę. Jest uznawany za główny regulator wzrost ciała. Dodatkowo, wiele eksperymentów na myszach pokazuje, że zmniejszyła się sygnalizacja GH-IGF1 skutkuje dłuższą żywotnością. Ten szlak określa również, czy komórki będą: wykorzystać energię do budowy nowych cząsteczek, których potrzebuje organizm, czy też rozbiją istniejące cząsteczki, aby uwolnić energię do wykorzystania przez organizm. Nowatorskim odkryciem jest zdolność substancji chemicznych do wpływania na ten centralny regulator wzrostu i starzenia. Jakie problemy zdrowotne mogą wynikać z wrażliwości GH-IGF1 nie zostały jeszcze odkryte.

Nasza analiza wskazuje, że geny kontrolujące odpowiedź immunologiczną są również bardzo wrażliwe na chemikalia.

Dwa główne skutki dysfunkcji układu odpornościowego to alergia i autoimmunizacja. Rozpowszechnienie obu stanów ma tendencję wzrostową. Alergie pokarmowe wzrosły od 3.4% do 5.1% w latach 1997-2011 wśród dzieci w USA Alergie skórne wzrosły od 7.4% do 12.5% w tym samym okresie. Inne badanie wykazało 5% wzrost markera choroby autoimmunologicznej we krwi u Amerykanów w latach 1988-2012.

Wszystkie szlaki molekularne są wrażliwe na chemikalia

Ogólnie stwierdziliśmy, że chemikalia mogą wpływać na prawie każdy znany szlak. To odkrycie ma istotne implikacje dla toksykologii regulacyjnej.

Przy stale rosnącej liczbie wytwarzanych przez człowieka chemikaliów, społeczeństwo musi się rozwijać szybkie i efektywne kosztowo metody testów toksyczności.

Jedno ważne pytanie, które pozostaje bez odpowiedzi, dotyczy tego, jakie ścieżki powinny zostać objęte testami, aby upewnić się, że organy regulacyjne nie zatwierdzają substancji chemicznych, które uszkadzają lub zakłócają krytyczne obwody molekularne. Nasze dane sugerują, że musimy opracować testy, które obejmują wszystkie znane ścieżki molekularne bez wyjątku.

Nasze badanie nakreśla nowe priorytety badań toksykologicznych, w tym rolę ekspozycji chemicznych na zdrowie metaboliczne, układ odpornościowy, rozwój i starzenie się.

O autorze

Aleksander Suworow, adiunkt, University of Massachusetts Amherst

Artykuł został opublikowany ponownie Konwersacje na licencji Creative Commons. Przeczytać oryginalny artykuł.

książki_środowiskowe