Homebrewed Morphine: No Poppies Required

Fani domowego piwa i przydomowych destylarni już wiedzą, jak wykorzystać drożdże do przetworzenia cukru na alkohol.

Teraz bioinżynierowie poszli znacznie dalej, wykonując kluczowe kroki niezbędne do przekształcenia drożdży karmionych cukrem w fabrykę drobnoustrojów do produkcji morfiny i potencjalnie innych leków, w tym antybiotyków i leków przeciwnowotworowych.

W ciągu ostatniej dekady kilka laboratoriów biologii syntetycznej pracowało nad odtworzeniem w drobnoustrojach złożonej, 15-etapowej ścieżki chemicznej w maku, aby umożliwić produkcję leków terapeutycznych.

Zespoły badawcze niezależnie odtworzyły różne odcinki szlaku narkotykowego maku, używając E. coli lub drożdży, ale do tej pory brakowało ostatnich kroków, które pozwoliłyby pojedynczemu organizmowi wykonać zadanie od początku do końca.

Wykonalne wyzwanie

Nowe badanie opublikowane online w czasopiśmie Nature Chemical Biology pokazuje, w jaki sposób naukowcy pokonali tę przeszkodę, odtwarzając wczesne etapy ścieżki w zmodyfikowanym szczepie drożdży. Udało im się zsyntetyzować retikulinę, związek w maku, z tyrozyny, pochodnej glukozy.


innerself subscribe graphic


„To, co naprawdę chcesz zrobić z perspektywy fermentacji, to być w stanie zasilać glukozę drożdży, która jest tanim źródłem cukru, i sprawić, by drożdże wykonały wszystkie etapy chemiczne wymagane do uzyskania docelowego leku terapeutycznego” – mówi John Dueber , główny badacz i adiunkt bioinżynierii na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley.

„Dzięki naszemu badaniu wszystkie etapy zostały opisane, a teraz chodzi o powiązanie ich ze sobą i zwiększenie skali procesu. To nie jest trywialne wyzwanie, ale jest wykonalne”.

Ścieżka maków

Cechy, które sprawiają, że ścieżka roślin maku jest tak wymagająca, to te same, które czynią ją tak atrakcyjnym celem badań.

Jest złożony, ale stanowi podstawę, na której naukowcy mogą budować nowe terapie. Alkaloidy benzylizochinolinowe lub BIA to klasa wysoce bioaktywnych związków występujących w maku, a rodzina ta obejmuje około 2,500 cząsteczek izolowanych z roślin.

Być może najbardziej znanym szlakiem na szlaku BIA jest ten, który prowadzi do opiatów, takich jak kodeina, morfina i tebaina, prekursor oksykodonu i hydrokodonu. Wszystkie są substancjami kontrolowanymi. Ale różne szlaki prowadzą do przeciwskurczowej papaweryny lub do prekursora antybiotyków, dihydrosangwinaryny.

„Rośliny mają powolne cykle wzrostu, więc trudno jest w pełni zbadać wszystkie możliwe chemikalia, które można wytworzyć ze szlaku BIA poprzez inżynierię genetyczną maku”, mówi główny autor William DeLoache, doktorant z bioinżynierii. „Przeniesienie ścieżki BIA do drobnoustrojów radykalnie obniża koszty odkrywania leków. Możemy łatwo manipulować i dostrajać DNA drożdży i szybko testować wyniki”.

Poprzez zmianę przeznaczenia enzymu z buraków, który jest naturalnie używany do produkcji ich żywych pigmentów, naukowcy mogli nakłonić drożdże do przekształcenia tyrozyny, aminokwasu łatwo otrzymywanego z glukozy, w dopaminę.

Czerwona flaga dla regulatorów

Z pomocą laboratorium Vincenta Martina, profesora genomiki i inżynierii drobnoustrojów na Uniwersytecie Concordia, naukowcy byli w stanie odtworzyć w drożdżach pełną siedmioenzymową ścieżkę od tyrozyny do retykuliny.

„Dojście do retikuliny ma kluczowe znaczenie, ponieważ stamtąd etapy molekularne, które produkują kodeinę i morfinę z retikuliny, zostały już opisane w drożdżach” – mówi Martin. „Ponadto retykulina jest molekularnym ośrodkiem szlaku BIA. Stamtąd możemy zbadać wiele różnych ścieżek do innych potencjalnych narkotyków, nie tylko opiatów”.

Odkrycie radykalnie przyspiesza czas, kiedy domowe warzenie leków może stać się rzeczywistością, twierdzą naukowcy, ostrzegając, że organy regulacyjne i organy ścigania powinny zwrócić uwagę.

„Prawdopodobnie patrzymy na oś czasu za kilka lat, a nie dekadę lub dłużej, kiedy drożdże karmione cukrem mogłyby niezawodnie wytwarzać kontrolowaną substancję” – mówi Dueber. „Nadszedł czas, aby pomyśleć o politykach dotyczących tego obszaru badań. Pole porusza się zaskakująco szybko i musimy być na czele, aby zmniejszyć ryzyko nadużyć”.

W komentarzu opublikowanym w Natura i w czasie z publikacją nowego badania, analitycy polityczni wzywają do pilnego uregulowania tej nowej technologii. Podkreślają wiele korzyści płynących z tej pracy, ale zwracają również uwagę, że „osoby z dostępem do szczepu drożdży i podstawowymi umiejętnościami fermentacji byłyby w stanie wyhodować drożdże przy użyciu odpowiednika zestawu do domowego wypieku”.

Zalecają ograniczenie zmodyfikowanych szczepów drożdży do licencjonowanych obiektów i upoważnionych badaczy, zauważając, że trudno byłoby wykryć i kontrolować nielegalny transport takich szczepów.

Chociaż takie kontrole mogą pomóc, mówi Dueber: „Dodatkową obawą jest to, że gdy pojawi się wiedza o tym, jak stworzyć szczep produkujący opiaty, każdy przeszkolony w podstawach biologii molekularnej może teoretycznie ją zbudować”.

Innym celem regulacji byłyby firmy, które syntetyzują i sprzedają sekwencje DNA. „Ograniczenia już obowiązują dla sekwencji związanych z organizmami chorobotwórczymi, takimi jak ospa”, mówi DeLoache. „Ale może nadszedł czas, aby przyjrzeć się również sekwencjom produkcji substancji kontrolowanych”.

Źródło: University of California, Berkeley