Cia: Max Pixel

Po papierosach alkohol jest prawdopodobnie najczęstszym czynnikiem rakotwórczym, na który ludzie dobrowolnie narażają się. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób ta prosta substancja promuje raka. Ale nasz ostatnie badanie, wykorzystując genetycznie zmodyfikowane myszy, rzuca nieco światła na możliwy mechanizm.

Nasze poprzednie badania ujawniły główny mechanizm, który chroni nas przed uszkodzeniem DNA wywołanym przez alkohol. Pierwszy poziom tej ochrony składa się z enzymu, który przekształca aldehyd octowy – toksyczny produkt uboczny powstający w organizmie podczas metabolizowania alkoholu – w nieszkodliwą substancję.

Drugi poziom ochrony składa się z systemu naprawczego, który naprawia uszkodzenia DNA powodowane przez aldehyd octowy. Teraz rozszerzyliśmy tę pracę, aby pokazać, jak alkohol, a następnie jego toksyczny produkt uboczny, uszkadza DNA komórek dostarczających krew – komórki macierzyste krwi.

Odziedziczone defekty genów, które osłabiają ten mechanizm ochronny, są powszechne u ludzi. Około 500 milionów ludzi w Azji Południowo-Wschodniej nie ma biologicznego systemu radzenia sobie z aldehydem octowym (pierwszy poziom ochrony). Ludzie z tego regionu często mają zaczerwienioną cerę po wypiciu alkoholu i często źle się czują. Są również narażeni na zwiększone ryzyko raka przełyku.

Czterokrotny wzrost obrażeń

Pokazujemy, że myszy, które zostały genetycznie zmodyfikowane w celu naśladowania utraty ochrony, akumulują czterokrotnie więcej uszkodzeń DNA w swoich komórkach krwi po ekspozycji na pojedynczą dawkę alkoholu, więc są bardzo zależne od systemu naprawy DNA, aby zapewnić, że te komórki nie nie kumulują nieodwracalnych uszkodzeń DNA.

Chociaż jest to dość rzadkie, niektórym ludziom brakuje systemu naprawy DNA (drugiego poziomu ochrony), który usuwa uszkodzenia. Cierpią na wyniszczającą chorobę zwaną Anemia Fanconiego co prowadzi do przedwczesnej śmierci z powodu utraty produkcji krwi, raka krwi i innych rodzajów raka.

Używając myszy, które nie mają obu mechanizmów ochronnych, pokazujemy niezbicie, że ekspozycja na alkohol powoduje uszkodzenie chromosomów w komórkach krwi, co skutkuje przegrupowaniem ich chromosomów – struktur w jądrze komórkowym, w którym upakowane jest DNA. Korzystając z najnowocześniejszej technologii sekwencjonowania DNA, odszyfrowaliśmy genomy rzadkich komórek macierzystych, które dostarczają krew tym myszom i wykazaliśmy, jak są one zmienione przez to uszkodzenie.

Uszkodzenie genomu komórek macierzystych może spowodować ich dysfunkcję. Ponieważ jednak te żywotne komórki dają początek dużej liczbie wyspecjalizowanych komórek krwi, zmieniony genom pojedynczych komórek macierzystych może zostać przekazany do wielu komórek potomnych. Zmienione genomy ostatecznie prowadzą do zmienionych genów, które w niektórych przypadkach powodują, że komórki stają się rakowe.

Brak pewności, ale cenne nowe spostrzeżenia

Badaliśmy przede wszystkim komórki krwi u naszych myszy, ale nie możemy powiedzieć z całą pewnością, że alkohol powoduje raka krwi. Wiadomo jednak, że alkohol wpływa na produkcję krwi. Nasze wyniki do pewnego stopnia wyjaśniają, dlaczego tak się dzieje.

Główną zaletą badania krwi jest łatwość badania eksperymentalnego. Dotyczy to w szczególności komórek macierzystych krwi, które można określić ilościowo i funkcjonalnie za pomocą techniki znanej jako przeszczep szpiku kostnego. Wiąże się to z przeszczepianiem komórek macierzystych, które można chcieć ocenić u myszy, która nie ma już takich komórek. Z czasem przeszczepione komórki macierzyste zaczynają wytwarzać nową krew, a skuteczność tego działania zależy od sprawności przeszczepionej komórki macierzystej. Tak więc analiza komórek macierzystych krwi zapewnia wgląd w to, jak alkohol może uszkadzać inne komórki macierzyste w organizmie, takie jak te, które tworzą jelita i wątrobę.

Nasze nowe badania wyjaśniają, w jaki sposób alkohol uszkadza DNA w naszych żywotnych komórkach macierzystych. Chociaż pokazujemy, że uszkodzenia te są ograniczone przez solidny mechanizm ochronny, dziedziczna dysfunkcja tego mechanizmu jest powszechna u ludzi. Niemniej jednak należy również podkreślić, że jak wszystkie mechanizmy obronne nie są one doskonałe i mogą zostać przytłoczone. Większość życia na Ziemi, od bakterii po ssaki, również posiada ten mechanizm ochronny, ale w przeciwieństwie do ludzi nie rozwinęła jeszcze zdolności do produkcji alkoholu na skalę przemysłową do spożycia.

O autorze

Ketan Patel, profesor Uniwersytetu Cambridge. Jest biologiem molekularnym w MRC LMB

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w Konwersacje. Przeczytać oryginalny artykuł.

Powiązane książki:

at Rynek wewnętrzny i Amazon