Co nauka wie o lekarstwie na HIV

Terapia antyretrowirusowa zrewolucjonizowała życie osób żyjących z HIV. W wielu krajach długość życia dla kogoś żyjącego z wirusem jest teraz prawie taki sam jak ktoś, kto nie jest zarażony.

Ale terapia antyretrowirusowa nie jest lekarstwem. Po zatrzymaniu wirus odbudowuje się w ciągu kilku tygodni u prawie wszystkich zakażonych osób – nawet po wielu latach terapii supresyjnej.

Tak więc badania nad HIV nadal poszukują lekarstwa. Skupiono się na zrozumieniu, gdzie iw jaki sposób HIV utrzymuje się w terapii antyretrowirusowej. Te spostrzeżenia są następnie wykorzystywane do opracowywania terapii, które ostatecznie umożliwią nam wyleczenie zakażenia wirusem HIV – lub umożliwią osobom żyjącym z HIV bezpieczne przerwanie terapii antyretrowirusowej i utrzymanie wirusa pod kontrolą.

Teoretyczna możliwość

W ciągu ostatniej dekady nastąpił znaczny wzrost naszej wiedzy na temat tego, gdzie i jak wirus HIV utrzymuje się, gdy ktoś jest na terapii antyretrowirusowej. Jest teraz jasne, że integracja genomu HIV z długo żyjącymi komórkami spoczynkowymi jest a główna bariera na lekarstwo. Ten stan nazywa się opóźnieniem HIV.

Wirus może również utrzymywać się podczas terapii przeciwretrowirusowej w innych postaciach. Zarówno w małpich modelach HIV, jak iu osób zakażonych HIV, leczonych przeciwretrowirusowo, wirus został znaleziony w pomocniczych komórkach T pęcherzykowych, które znajdują się w wyspecjalizowanym przedziale w tkance limfoidalnej. Komórki te znajdują się w części węzła chłonnego, gdzie penetracja komórek walczących z odpornością lub cytotoksycznych komórek T jest ograniczona.


wewnętrzna grafika subskrypcji


W niektórych tkankach leki przeciwretrowirusowe mogą nie przenikać dobrze. Może to również przyczynić się do wytrwałości. Wreszcie jest też trochę dowodów że przynajmniej u niektórych osób i niektórych witryn wirus może nadal replikować się na bardzo niskim poziomie.

Do tej pory był tylko jeden przypadek lekarstwo na HIV. Miało to miejsce w kontekście przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku białaczki z komórkami dawczymi odpornymi na HIV. Jest to oczywiście niewykonalna strategia leczenia HIV. Ale dowiedzieliśmy się, że całkowite wykorzenienie HIV jest teoretycznie możliwe. Próbowano podobnych podejść, ale żadne inne nie odniosły jeszcze sukcesu. Wszystkie sześć osób otrzymujących podobny przeszczep zmarło z powodu infekcji lub nawrotu raka w ciągu 12 miesięcy od przeszczepu.

Inne przypadki Raporty potwierdzili, że przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych, nawet od zwykłego dawcy komórek macierzystych, może drastycznie zmniejszyć częstotliwość zakażonych komórek. Ale kiedy terapia antyretrowirusowa została następnie przerwana, wirus nadal się odbijał – chociaż zajęło to miesiące, a nie tygodnie.

Przypadki te pokazują, że chociaż zmniejszenie częstości utajonych infekcji komórek może opóźnić czas do odbicia wirusa, istnieje potrzeba ciągłego skutecznego nadzoru immunologicznego przeciwko HIV, aby utrzymać to, co pozostaje pod kontrolą.

Terapia genowa

Korzystanie z Terapia genowa czy uczynić komórkę oporną na HIV, czy dosłownie usunąć ją z komórki jest obecnie aktywnie badana. Pierwotnym celem terapii genowej był CCR5. Tego samego genu brakuje u niektórych rzadkich osobników, które są naturalnie odporne na HIV.

Przeprowadzono bezpieczne próby kliniczne terapii genowej, która eliminuje gen CCR5 i czyni inne komórki opornymi na HIV. Jednak wciąż wiele pracy jest do zrobienia, aby zwiększyć liczbę komórek zmodyfikowanych genetycznie.

Inne praca, wciąż na etapie eksperymentów z probówkami, wykorzystuje nożyce genowe do namierzania samego wirusa. To podejście może być trudniejsze niż kierowanie na CCR5. Dzieje się tak, ponieważ wirus może szybko mutować i zmieniać swój kod genetyczny, tak że nożyce genu nie działają.

Inne opcje

Rozpoczynając terapię antyretrowirusową bardzo wcześnie – w ciągu dni lub tygodni od zakażenia – możliwe jest znaczne zmniejszenie liczby komórek zakażonych latentnie. Pomaga to również zachować funkcję odpornościową. Chociaż nie jest to opcja dla większości osób zakażonych wirusem HIV, które są diagnozowane zbyt późno, wczesna diagnoza i leczenie mogą być skuteczną strategią utrzymania kontroli immunologicznej u niektórych pacjentów.

Kilka lat temu, francuscy śledczy opisali, że kontrola po leczeniu była możliwa u do 15% osób leczonych w ciągu kilku miesięcy od zakażenia. Dane te pozostają nieco kontrowersyjne, ponieważ w innych kohortach kontrola po leczeniu jest znacznie mniej powszechna. Nadal nie rozumiemy w pełni, jakie czynniki są ważne dla kontroli po leczeniu, ale wydaje się, że natura układu odpornościowego jest krytycznie ważna.

Co ciekawe, kontrola po leczeniu może różnić się w różnych grupach etnicznych. A ostatnie sprawozdanie z Afryki sugeruje, że kontrola po leczeniu może występować znacznie częściej w populacjach afrykańskich niż u rasy kaukaskiej.

I wczesne leczenie niemowląt może potencjalnie zmienić wirusa z ukrycia w długo żyjących lub krótko żyjących limfocytach T. Zrozumienie różnic w miejscu, w którym wirus utrzymuje się u dzieci i dorosłych, może dostarczyć ważnych informacji na temat nowych strategii poszukiwania leku na HIV.

„Zaszokuj i zabij”

Aktywacja ekspresji białek HIV w komórkach zakażonych latentnie przez leki zwane czynnikami odwracającymi latencję może prowadzić do eliminacji komórek wykazujących ekspresję wirusa poprzez śmierć komórki za pośrednictwem układu odpornościowego lub wirusa. Takie podejście jest zwykle określane jako „zaszoj i zabij”.

Znaczna część badań pomogła zidentyfikować środki odwracające latencję które zostały przetestowane w eksperymentalnych badaniach klinicznych. Badania te wykazały, że chociaż ekspresję HIV można indukować u pacjentów stosujących supresyjną terapię przeciwretrowirusową, nie zmniejszyło to częstości zakażonych komórek. Innymi słowy, szok, ale nie zabijaj.

Trwające badania poszukują sposobów na zwiększenie zabijania tych komórek poprzez: pobudzanie układu odpornościowego, na przykład poprzez szczepionki lub leki, które wywołują samobójstwo zainfekowanych komórek.

Zapobieganie i wzmacnianie odpowiedzi immunologicznych

Badania nad lekarstwami prawdopodobnie skorzystają na bardzo znaczącej inwestycji w szczepionki, które zostały opracowane w celu ochrony ludzi przed zarażeniem. Niektóre z nich mogą również działać w leczeniu. Szczepionki te są obecnie badane w warunkach badań klinicznych z udziałem osób zakażonych lekami przeciwretrowirusowymi.

W ostatnich latach nastąpił spektakularny postęp w dziedzinie leczenie niektórych nowotworów stosowanie leków wzmacniających odpowiedź immunologiczną. Są to tak zwane immunologiczne blokery punktów kontrolnych.

Leki te ożywiają wyczerpane limfocyty T, aby mogły zacząć działać – przeciwko komórkom nowotworowym i w ten sam sposób przeciwko komórkom zakażonym wirusem HIV. Leki te znajdują się obecnie w fazie badań klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych z powodu różnych nowotworów.

Innym sposobem na wzmocnienie układu odpornościowego jest wywołanie bardzo prymitywnej odpowiedzi immunologicznej zaprojektowanej do reagowania na infekcje. Te leki są nazywane agoniści receptora Toll-podobnego (TLR). U małp agoniści TLR-7 stymulują latentnie zakażone komórki i skuteczną odpowiedź immunologiczną. Prowadzi to do niewielkiego zmniejszenia zakażonych komórek. Obecnie trwają badania kliniczne nad lekami przeciwretrowirusowymi u osób zakażonych wirusem HIV.

Potrzebne są inne interwencje

Skuteczna strategia prawdopodobnie będzie wymagała dwóch elementów: zmniejszenia ilości wirusa, który utrzymuje się podczas leczenia antyretrowirusowego i poprawy długoterminowego nadzoru immunologicznego w celu ukierunkowania na wszelkie pozostałe wirusy. Aby lepiej zrozumieć skutki różnych szczepów wirusa HIV, skutki koinfekcji i wpływ genetyki gospodarza, należy wykonać znacznie więcej pracy nad wyleczeniem HIV w środowiskach o niskich dochodach.

Lekcje z innych dziedzin, w szczególności onkologii, transplantacji i immunologii fundamentalnej, są przydatne do informowania o dalszych postępach potrzebnych w badaniach nad leczeniem. Wreszcie musimy zapewnić, że każda interwencja prowadząca do wyleczenia jest opłacalna i szeroko dostępna.

Wdrożenie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w połowie lat 1990. nadal uważane jest za jedno z najbardziej znaczących osiągnięć współczesnej medycyny. Dożywotnia terapia antyretrowirusowa pozostaje najlepszą opcją dla każdej osoby zakażonej wirusem HIV. Znalezienie lekarstwa na HIV pozostaje poważnym wyzwaniem naukowym, ale wielu uważa, że ​​jest to możliwe i miejmy nadzieję, że odegra ważną rolę w walce z HIV.

O AutorachKonwersacje

Sharon Lewin, Konsultant Lekarza, Oddział Chorób Zakaźnych, Alfred Hospital & Director, Instytut Zakażenia i Odporność Petera Dohertyher

Thomas Aagaard Rasmussen, pracownik naukowy ds. badań klinicznych, Instytut Zakażenia i Odporność Petera Dohertyher

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w Konwersacje. Przeczytać oryginalny artykuł.

Powiązane książki

at Rynek wewnętrzny i Amazon