Najbardziej ekscytującym ostatnim osiągnięciem w badaniach genetyki człowieka jest możliwość prowadzenia systematycznych badań zmienności genetycznej na dużą skalę u tysięcy ludzi. Te badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) zrewolucjonizowały naszą wiedzę na temat wielu różnych złożonych chorób.

Ale pomimo tych postępów wciąż jesteśmy w stanie wyjaśnić tylko niewielki ułamek dziedziczności wielu schorzeń. W badaniu, które ma moje laboratorium właśnie opublikowano w Science, pokazujemy, że na cechy danej osoby silny wpływ może mieć zmienność genetyczna w nieoczekiwanej części genomu, która została przeoczona w poprzednich badaniach.

Czynniki środowiskowe, które oprócz genetyki odgrywają rolę w określaniu cech danej osoby, są również obecne w macicy. Kiedy potomstwo znajduje się w łonie matki, to, co ich matki doświadczają w środowisku (w tym dieta, stres, palenie) mogą potencjalnie wpłynąć na cechy potomstwa, gdy dorośnie. Uważa się, że to „programowanie rozwojowe” w dużym stopniu przyczynia się do obserwowanej dzisiaj epidemii otyłości.

Kluczowym graczem w tym procesie jest epigenetyka. Epigenetyka to modyfikacje, które znajdują się poza genomem i określają, które fragmenty DNA mają być bardziej aktywne lub nieaktywne. Jedna z takich modyfikacji polega na znakowaniu DNA związkami zwanymi grupami metylowymi. Grupy metylowe określają, czy geny są wyrażane (włączone), czy nie. Komórki wątroby i komórki nerek są genetycznie identyczne, z wyjątkiem ich cech epigenetycznych. Zaproponowano, że w odpowiedzi na złe środowisko w macicy zmieni się profil epigenetyczny potomstwa.

W naszym badaniu porównaliśmy potomstwo ciężarnych myszy na diecie niskobiałkowej (8% białka) z dietą normalną (20% białka). Po odstawieniu całemu potomstwu podano normalną dietę. Następnie przyjrzeliśmy się różnicy w metylacji DNA potomstwa, porównując myszy, których matki miały dietę niskobiałkową z tymi, których matki miały normalną dietę.

Szukam w niewłaściwym miejscu

Początkowo nic nie znaleźliśmy, więc była to duża niespodzianka, ale potem przyjrzeliśmy się danym rybosomalnego DNA (rDNA) i znaleźliśmy ogromne różnice epigenetyczne. Rybosomalne DNA to materiał genetyczny, który tworzy rybosomy – maszyny budujące białka w komórce.

Kiedy komórki są zestresowane – na przykład gdy poziom składników odżywczych jest niski – zmieniają produkcję białka jako strategię przetrwania. U myszy, których matki były karmione dietą niskobiałkową, stwierdziliśmy, że miały one zmetylowane rDNA. Spowolniło to ekspresję ich rDNA i skutkowało mniejszym potomstwem – aż o 25% lżejszym.

Te efekty epigenetyczne występują w krytycznym oknie rozwojowym, gdy potomstwo znajduje się w macicy, ale jest to trwały efekt, który utrzymuje się w wieku dorosłym. Tak więc dieta niskobiałkowa matki w czasie ciąży może mieć poważniejsze konsekwencje dla stanu epigenetycznego i wagi potomstwa niż własna dieta potomstwa po odstawieniu od piersi.

Wychodząc poza markery epigenetyczne, kiedy przyjrzeliśmy się podstawowej sekwencji genetycznej rDNA, odkryliśmy jeszcze większą niespodziankę. Mimo że wszystkie myszy w badaniu były genetycznie identyczne, odkryliśmy, że rDNA między poszczególnymi myszami nie było genetycznie identyczne – i że nawet w obrębie pojedynczej myszy różne kopie rDNA były genetycznie różne. Tak więc istnieje ogromna zmienność rDNA, która również odgrywa dużą rolę w określaniu atrybutów potomstwa.

W każdym genomie istnieje wiele kopii rDNA i stwierdziliśmy, że nie wszystkie kopie rDNA reagowały w ten sam sposób epigenetycznie. Tylko jeden typ rDNA – „wariant A” – wydawał się ulegać metylacji i wpływać na wagę. Oznacza to, że odpowiedź epigenetyczna danej myszy jest determinowana przez zmienność genetyczną jej rDNA – ci, którzy mają więcej wariantu A rDNA, stają się mniejsze.

Odziedziczalność (w jakim stopniu ryzyko choroby tłumaczy się czynnikami genetycznymi) cukrzycy typu 2 szacuje się na 25–80% w różnych badaniach. Jednak tylko około 20% dziedziczności cukrzycy typu 2 zostało wyjaśnione badaniami genomu osób z tą chorobą.

Fakt, że zmienność genetyczna rybosomalnego DNA wydaje się mieć tak silny wpływ, sugeruje, że GWAS u ludzi może pominąć kluczową część układanki, ponieważ do tej pory obserwowali tylko pojedynczą kopię genomu człowieka. Analiza genetyczna i epigenetyczna rDNA u ludzi może dostarczyć bardzo ważnych informacji na temat różnych ludzkich chorób.

O autorze

Vardhmana RakyanaProfesor Epigenetyki, Queen Mary University of London

Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w Konwersacje. Przeczytać oryginalny artykuł.

Powiązane książki

at Rynek wewnętrzny i Amazon