Zdjęcie przedstawia neurony (czerwone) z mutacją w genie MAPT – genie, który wytwarza białko tau. Osoby z tą mutacją rozwijają demencję czołowo-skroniową. (Źródło: Sidhartha Mahali)

Naukowcy odkryli pojedynczą mutację w pojedynczym genie, która powoduje dziedziczną postać demencji czołowo-skroniowej, utrudnia komunikację neuronów w mózgu, prowadząc do neurodegeneracji.

W przeciwieństwie do bardziej powszechnej choroby Alzheimera, demencja czołowo-skroniowa zwykle dotyka młodych ludzi. Osoby cierpiące na tę chorobę zazwyczaj zaczynają cierpieć na utratę pamięci w wieku 60 lat, ale może to dotyczyć niektórych osób w wieku 40 lat. Nie ma skutecznych metod leczenia tego stanu, który stanowi około 20 procent wszystkich przypadków demencji o wczesnym początku.

Nowe odkrycia koncentrują się na genie MAPT, który wytwarza białko zwane tau, również powiązane ze spadkiem funkcji poznawczych w chorobie Alzheimera. Identyfikacja dalszych skutków mutacji może pomóc w identyfikacji nowych celów leczenia demencji czołowo-skroniowej, choroby Alzheimera i innych chorób związanych z tau, w tym choroby Parkinsona.

„Wykazaliśmy, że potrafimy uchwycić zmiany w ludzkich komórkach hodowanych w naczyniu, które pojawiają się również w mózgach osób… z demencją czołowo-skroniową” – mówi Celeste M. Karch, adiunkt psychiatrii na Uniwersytecie Waszyngtońskim w St. starszy autor artykułu, który ukazuje się w: Psychiatria translacyjna.

„Co ważne, podejście, które stosujemy, pozwala nam skupić się na genach i szlakach, które są zmienione w komórkach i mózgach pacjentów, na które mogą wpływać związki już zatwierdzone przez FDA. Chcemy ocenić, czy którykolwiek z tych związków może zapobiec utracie pamięci, a nawet przywrócić pamięć u osób z demencją czołowo-skroniową poprzez poprawę funkcji tych zaburzonych ścieżek” – mówi Karch.

Przerwa w komunikacji

Na potrzeby badania naukowcy zebrali próbki skóry od pacjentów z otępieniem czołowo-skroniowym ze specyficzną mutacją w genie MAPT.

Następnie naukowcy przekształcili komórki skóry pacjentów w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, które mają zdolność wzrostu i rozwijania się w dowolny typ komórek w ciele. Naukowcy potraktowali te komórki macierzyste związkami, które skłoniły je do wzrostu i przekształcenia się w neurony, które również miały mutację MAPT. Następnie, korzystając z technologii edycji genów zwanej CRISPR, naukowcy wyeliminowali mutację w niektórych neuronach, ale nie w innych, i zaobserwowali, co się stało.

„Znaleźliśmy różnice w genach i szlakach związanych z komunikacją komórkową, co sugeruje, że mutacja zmienia zdolność neuronów do komunikacji” – mówi współautor, Carlos Cruchaga, profesor psychiatrii.

„Początkowa mutacja w MAPT jest kluczową zmianą, która rozpoczyna chorobę i jest potencjalnym celem terapii, ale istnieją inne geny poniżej genu MAPT, które również są dobrymi celami, które można wykorzystać w leczeniu choroby”.

Zapobieganie uszkodzeniom

W neuronach z mutacją naukowcy odkryli zmiany w 61 genach, w tym genach wytwarzających receptory GABA na neuronach mózgu. Receptory GABA są głównymi receptorami hamującymi w mózgu i są kluczem do kilku rodzajów komunikacji między komórkami mózgowymi.

Naukowcy zidentyfikowali podobne zakłócenia w genach, które wytwarzają receptory GABA, podczas eksperymentów na modelach zwierzęcych i analizy tkanki mózgowej pacjentów, którzy zmarli z demencją czołowo-skroniową. Przyjrzeli się również wynikom badania asocjacyjnego całego genomu ponad 2,000 pacjentów z demencją czołowo-skroniową i ponad 4,000 pacjentów bez tej choroby. Analiza ta wskazała również na geny związane z GABA jako potencjalne cele.

„Korzystając z naszych neuronów pochodzących z komórek macierzystych, mamy możliwość, w ludzkiej tkance, celowania w niektóre z tych genów GABA przed neurodegeneracją, którą obserwujemy w badanej tkance pośmiertnej” – mówi Harari. „Tak więc, przynajmniej w kulturach komórkowych, możemy dowiedzieć się, czy potencjalne terapie zapobiegają uszkodzeniom powodowanym przez dziedziczne formy demencji czołowo-skroniowej”.

Badając rzadkie, dziedziczne formy chorób mózgu, naukowcy są przekonani, że dowiedzą się wiele o tym, jak leczyć bardziej powszechne formy tych zaburzeń.

„Genetyczne formy demencji czołowo-skroniowej i choroby Alzheimera są spowodowane rzadkimi mutacjami” – mówi Cruchaga. „Ale mają wiele wspólnego z bardziej typowymi przypadkami tych chorób. Jeśli zrozumiemy te przypadki spowodowane dziedzicznymi mutacjami, powinniśmy również lepiej zrozumieć powszechne formy tych chorób”.

Badania sfinansował Narodowy Instytut ds. Starzenia się Narodowych Instytutów Zdrowia oraz Dominantly Inherited Alzheimer's Network. Konsorcjum Tau, Stowarzyszenie Alzheimera, Niemieckie Centrum Chorób Neurodegeneracyjnych, Instytut Badań Neurologicznych Raul Carrea, Japońska Agencja Badań i Rozwoju Medycyny, AMED oraz projekt badawczo-rozwojowy Korea Health Technology za pośrednictwem Koreańskiego Instytutu Rozwoju Przemysłu Zdrowotnego zapewniły dodatkowe fundusze .

Źródło: Washington University w St. Louis

Powiązane książki

at Rynek wewnętrzny i Amazon