(Źródło: Narodowe Instytuty Zdrowia)

„Pomysł, że zwiększony wychwyt glukozy jest metaboliczną cechą charakterystyczną komórek nowotworowych, jest głęboko zakorzeniony w naszym myśleniu. Jest podstawą tego, jak diagnozujemy raka i zarządzamy jego leczeniem w klinice” – mówi Gary Patti. Powyżej: komórki HeLa w hodowli. (Źródło: Narodowe Instytuty Zdrowia)

Komórki rakowe są definiowane przez ich zdolność do niekontrolowanego wzrostu, jedna komórka szybko staje się dwiema, a dwie stają się wieloma.

„To fascynujący proces” — mówi Gary Patti, profesor chemii na Uniwersytecie Waszyngtońskim w St. Louis. „Wyobraź sobie, że co kilka dni tworzysz dwie kopie siebie, zamiast utrzymywać tę, którą masz. W ciągu ostatnich 15 lub 20 lat ludzie zaczęli naprawdę interesować się tym, jak komórka to robi”.

Przez ponad 80 lat panował pogląd, że komórki nowotworowe napędzają swój gwałtowny wzrost, wchłaniając glukozę z krwi, wykorzystując jej energię i atomy do wytworzenia zduplikowanych zestawów składników komórkowych. Jednym z powodów, dla których pobierana jest tak duża ilość glukozy, jest wytwarzanie lipidów lub tłuszczów, które składają się na błony komórkowe, cienkich welonów, które oddzielają zawartość komórki od jej otoczenia.

W latach 1970. i 80. naukowcy pracujący z radioaktywnie znakowaną glukozą wykazali, że praktycznie wszystkie lipidy w komórkach nowotworowych powstały z glukozy, którą komórki pobrały ze środowiska pozakomórkowego, co pozornie potwierdziło „hipotezę glukozy”.

Hipoteza glukozy

Hipoteza ma sens, ale podobnie jak wiele innych rzeczy, które mają sens, może nie być prawdziwa.

Kontynuując inne prace, Patti odkryła, że ​​proliferujące fibroblasty wytwarzają większość swoich lipidów z glukozy tylko wtedy, gdy są hodowane w standardowej pożywce do hodowli komórek, która jest bogata w składniki odżywcze, ale uboga w lipidy.

Kiedy naukowcy wzbogacili pożywkę hodowlaną lipidami, podnosząc stężenia do typowych dla krwi, komórki wolały usuwać lipidy z pożywki niż je syntetyzować. W tych warunkach szybko dzielące się komórki nie pobierały więcej glukozy niż komórki, które się nie dzieliły.

Efekt ten odkryto w hodowlach fibroblastów, które dzielą się, aż się zetkną, a następnie przestaną, co daje naukowcom szansę na porównanie metabolizmu proliferujących i uśpionych komórek.

Ale zaintrygowani „efektem lipidowym”, naukowcy sprawdzili go w dwóch liniach komórek rakowych, słynnych komórkach HeLa i linii komórkowej raka płuc o nazwie H460. Te linie komórkowe reagowały słabiej, ale podobnie na stężenia lipidów.

Zaskakujący wynik, odnotowany w czasopiśmie Biologia chemiczna komórki, stawia pod znakiem zapytania aspekty badań i leczenia raka oparte na hipotezie glukozy.

„Od kilku lat można było myśleć o metabolizmie glukozy na poziomie systemowym” – mówi Patti, odnosząc się do nowej dyscypliny, jaką jest metabolomika. „Wcześniej technologia śledzenia glukozy przez wszystkie możliwe szlaki metaboliczne po prostu nie istniała.

„Pomysł, że zwiększony wychwyt glukozy jest metaboliczną cechą charakterystyczną komórek nowotworowych, jest głęboko zakorzeniony w naszym myśleniu. To podstawa tego, jak diagnozujemy raka i zarządzamy jego leczeniem w klinice”.

W diagnostycznych skanach FDG-PET pacjentom wstrzykuje się niewielką ilość analogu glukozy zawierającego radioaktywny atom, a następnie skanuje się, aby stworzyć obrazy wychwytu glukozy przez różne narządy. Jasne plamy na tych obrazach wskazują na potencjalnego raka.

Latanie pod radarem

„Nasze badanie rodzi pytania o czułość tych skanów” – mówi Patti. „Być może komórki nowotworowe mogą żyć z tłuszczów pływających we krwi, zamiast wytwarzać je z glukozy, szczególnie w przypadku pacjentów otyłych lub chorych na cukrzycę, u których stężenie lipidów we krwi może być wyższe niż normalnie”.

Czy to może pozwolić komórkom rakowym latać pod radarem, prowadząc do fałszywych wyników negatywnych?

Ze względu na hipotezę glukozową naukowcy poświęcili wiele uwagi opracowaniu terapii przeciwnowotworowych, które hamują metabolizm glukozy lub syntezę lipidów. Ale jeśli założenie jest błędne, czy zablokowanie metabolizmu glukozy spowolni wzrost komórek? Czy komórki nie będą po prostu zbierać lipidów z otoczenia?

Aby przetestować tę możliwość, naukowcy próbowali podawać swoim liniom komórkowym 2DG, cząsteczkę glukozy z atomem wodoru zastąpionym przez grupę hydroksylową (OH-), która blokuje się na ścieżce rozkładającej glukozę. Odkryli, że jeśli wzbogacili hodowle również lipidami, 2DG było znacznie mniej skuteczne w spowalnianiu wzrostu komórek rakowych.

„To odkrycie podważa rozumowanie stojące za jedną ze strategii zabijania komórek rakowych” – mówi Patti. 2DG jest obecnie w fazie badań klinicznych.

Jeśli odkrycia sugerują, że komórki nowotworowe mogą nie reagować zgodnie z oczekiwaniami na leki blokujące wychwyt glukozy, sugeruje to również, że blokowanie wychwytu lipidów może być skuteczne.

Naukowcy przetestowali ten pomysł, podając swoim kulturom lek o nazwie SSO, który nieodwracalnie wiąże się z transporterem lipidów w błonie komórkowej, hamując wychwyt lipidów. Kiedy to zrobili, wszystkie trzy linie komórkowe wolniej rosły i dzieliły się.

„Być może powinniśmy więcej myśleć o hamowaniu wychwytu lipidów” – mówi Patti. „Ostatnią kwestią – i myślę, że większość ludzi to akceptuje – jest to, że kultury komórkowe są wysoce sztucznymi systemami, które często dają mylące wyniki. To, czy wyniki hodowli komórkowych przekładają się na modele zwierzęce lub pacjentów, jest naprawdę wątpliwe; trudno im za bardzo zaufać.

„W tym przypadku standardowa pożywka do hodowli komórkowych, której wszyscy używają, ma tak niskie stężenie lipidów, że naprawdę wypacza to, co robią komórki w hodowli. Chociaż wszyscy prowadzimy tę samą hodowlę komórkową w ten sam sposób, niebezpiecznie jest zakładać, że wyniki odnoszą się do kliniki”.

Źródło: Washington University w St. Louis

Powiązana książka:

at Rynek wewnętrzny i Amazon